L’origine de ce sanctuaire, réputée être miraculeuse, se célèbre dans la liturgie le 5 août lors de la fête de la dédicace de Sainte-Marie des Neiges.
Sous le pontificat de Libère, en 350-366, un patricien de Rome nommé Jean, puis le Pape Libère lui-même auraient eu une apparition de la Vierge Marie demandant qu’un sanctuaire lui soit construit en un lieu qu’elle désignerait de manière miraculeuse. Le matin du 5 août, sous un plein soleil, le mont Esquilin apparut couvert de neige. Le prodige se doubla d’un autre : un cerf apparut soudainement qui, de ses bois, traça le plan du nouvel édifice. Le patricien et son épouse financèrent la construction de cet édifice.
À ce jour, l’archéologie confirme que la basilique actuelle a été construite sous Célestin Ier (422-432). Elle a donc été édifiée au lendemain du concile d’Éphèse pendant lequel, le titre de Mère de Dieu fut solennellement déclaré comme dogme de Foi, manifestant ainsi la croyance universelle que la Vierge Marie engendra Jésus-Christ vrai Dieu et vrai Homme. C’est le souverain Pontife Sixte III (432-440) qui a consacré la basilique le 5 août 434 à la Vierge Marie. Une inscription présente, sur l’arc de triomphe qui se trouve dans la basilique, confirme cette consécration
La basilique abrite l’icône vénérée de Salus populi romani, représentant la Bienheureuse Vierge Marie comme protectrice du peuple romain, qui reçut un couronnement canonique du pape Grégoire XVI le 15 août 1838. Selon la tradition, cette icône a été peinte d’après nature par l’apôtre saint Luc sur la table en bois de la Sainte Famille à Nazareth.
La basilique porte aussi l’autre nom de « Sancta Maria ad praesepe » , littéralement « Sainte Marie à la Crèche » ou, pour traduire de manière plus exacte encore, « Sainte Marie près de la Crèche ». Cette expression est attestée à partir du pontificat de Théodore 1er (pape de 642 à 649). A partir des anciens documents, les historiens ont pu établir qu’il existait au VIIe siècle un oratoire, distinct de la basilique mais relié à elle, qui possédait une entrée propre et un autel spécial. Cet oratoire rappelait, par sa disposition, et par ses reliques, la grotte de Bethléem. C’est dans un reliquaire de cristal et de bronze doré que sont exposées dans la confession de la basilique Sainte-Marie-Majeure, au-dessous de l’autel papal, les reliques de la Crèche, consistant en cinq pièces de bois vermoulu, fragments de la Crèche-berceau de Notre-Seigneur.
